周瑜乘势渡过长江，驻兵北岸，与曹仁相持。
建安十四年，周瑜率军数万攻打南郡，其前锋数千人已至，曹仁登城远望，募得三百人，便令部曲将牛金迎军挑战。但吴军甚多，牛金众少，于是被围。曹仁与长史陈矫俱在城上，望见牛金等三百人垂危频没，左右之众皆失色惊惧。惟曹仁意气奋怒，呼左右取马来，陈矫等知曹仁欲下城救牛金，于是一起拉着曹仁说：“贼众强盛，势不可当。何不放弃这数百众人，而将军却要以身相赴！”曹仁不应，披甲上马，带领其麾下壮士数十骑出城。与吴军距百馀步之遥，迫近城沟，陈矫等以为曹仁只是在沟上当住，为牛金支持作势，谁知曹仁竟渡沟直前，冲入敌围，牛金等乃得解救。但敌围之中有馀众尚未尽出，曹仁复又直还突入，将余兵从围中拔出，又杀吴军数人，把吴军击退。陈矫等初见曹仁冲出，皆惶惧无措，直到亲见曹仁还城，不得不叹道：“将军真是天人！”三军都佩服他的勇敢，曹操更器重他，转封安平亭侯。
后来周瑜亲自来攻，为流矢所伤，伤势严重，引军还阵。曹仁闻知周瑜伤得不能起来，亲自督军到周瑜阵前，周瑜乃起身行到军营激厉士气，曹仁见状便撤退。
建安十六年，曹操西征关中，曹仁为安西将军，总督诸将拒守潼关，在渭南大破以马超、韩遂为首的关中十部诸侯。其时河间苏伯、田银反，曹仁遂行骁骑将军，都督七支大军讨破田银等众。曹操复以曹仁行征南将军，假节，屯旅樊城，担当镇守荆州之重任。
建安二十三年，鄢陵侯曹彰北征乌丸之时，其兄曹丕致书训诫曹彰说：“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军曹子孝一样吗？”
建安二十四年，宛城侯音反叛，抄掠附近郡县的百姓数千人，曹仁带军攻破叛军，斩了侯音，又回师樊城，被任命为征南将军。后来关羽进攻樊城，当时汉水暴涨外溢，于禁等七支持军尽遭淹没，于禁更向关羽投降。曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。曹仁激励将士们的勇气，表示了誓死守城的决心，将士们被他的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。延康元年，曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户，后还屯宛城。孙权派将领陈邵占据襄阳，曹仁奉旨讨伐，与徐晃大败陈邵，入主襄阳，派将
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