景元四年(263年)五月，魏军兵分三路，大举伐蜀。
杜预被委任为主力军统帅钟会的镇西将军府长史。
魏军攻灭蜀汉，钟会联合蜀将姜维谋反，准备杀害同来的魏军将领，以割据益州。次年正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属丧生。他的同僚都遇害，杜预凭借智慧幸免于难。
事后，因功被增封一千户。
咸熙元年(264年)七月，司马昭命杜预参与法律的制定。
这部法律即是《晋律》，它上承《汉律》，下启《唐律》，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，《晋律》的所有注解都是由他完成的。
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泰始六年(270年)年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，司马炎启用他出镇边关。杜预刚刚在秦州就任，与他素来不睦的石鉴也到达此处。
石鉴以安西将军之职都督秦州诸军事，是杜预的上司。
石鉴官报私仇，命令只有三百士兵、百匹坐骑的杜预出击。
杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”，拒绝出兵。这下激怒了石鉴。他找个罪名，将杜预逮捕送交给廷尉治罪。
听说他获罪，他的妻子高陆公主直接找到了皇上司马炎。高陆公主是司马炎的亲姑姑，对他说此事，不得连打再骂的？因此杜预的性命无虞，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。
很快，他被任命为度支尚书，掌管**的经济财政事宜。
此后一直到咸宁四年(278年)，杜预共担任了七年晋国的财政部长（度支尚书）。
在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。
此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。杜预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹（qī）器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。
杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠
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